Фармацевтика не стоит на месте, и наравне с новыми препаратами и соединениями «новую жизнь» приобретают и те, которые уже существовали на рынке, но использовались для других целей. Почему так происходит? Открываются совершенно иные свойства либо самого химического соединения, либо его продуктов метаболизма. Так, например, новое исследование американских учёных показало, что один из метаболитов кетамина (препарат, предназначенный для внутривенного наркоза) помогает бороться с депрессией. Подробности опубликовали в журнале Nature.
Метаболит, получающийся после расщепления в организме кетамина, как оказалось, обладает быстрым и достаточно сильным антидепрессивным действием, что обнаружилось в результате исследований в Национальном институте здоровья (NIH/NIMH). Это вещество устраняет депрессивно-подобное поведение у мышей, не вызывая никаких нарушений чувствительности, привыкания или других побочных эффектов, столь знакомых всем специалистам, работающим с кетамином.
«Это открытие в корне меняет наше понимание того, как работает антидепрессивный механизм кетамина, и содержит в себе потенциал для развития более надежных и безопасных методов лечения. Используя командный подход, исследователи смогли лабораторно воссоздать кетаминовый путь в организме, чтобы точно определить, что же делает воздействие этого вещества уникальным», – воодушевлённо отмечает Карлос Зарате (Carlos Zarate) из Национального института психического здоровья (NIMH), соавтор исследования и вообще создатель идеи по исследованию кетамина в качестве антидепрессанта.
Кетамин блокирует глутаматные NMDA- и сигма-рецепторы мозга. Кроме того, он слабо действует на ацетилхолиновые, дофаминовые и опиоидные рецепторы, а также ингибирует (подавляет) обратный нейрональный захват серотонина, дофамина и норадреналина, чем, собственно, и объясняется антидепрессивный эффект. Его заметили и описали давно, но механизмы до сих пор не изучались столь прицельно.
Ранее учёные заметили, что на самок мышей кетамин производит более сильный антидепрессивный эффект. Оказалось, что в мозге животных женского пола втрое выше концентрация одного из производных кетамина — гидроксиноркетамина.
Как и его предшественник, этот метаболит включает в себя две формы, которые представляют собой зеркальное отражение друг друга. С помощью определённых тестов исследователи обнаружили, что один — (2R,6R)-гидроксиноркетамин — по своему антидепрессант-подобному эффекту похож на кетамин и действовал на мышей в течение трёх дней. Но, в отличие от кетамина, это соединение не угнетало NMDA-рецепторы. Вместо этого оно активировало другой тип рецепторов глутамата, альфа-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазол-пропионовую кислоту (АМРА). Блокирование этих рецепторов прекращало всякое действие гидроксиноркетамина на животных.
Кетамин также оказывает влияние на мышей, которое имитирует его диссоциативные, эйфорические эффекты в организме человека и лежит в основе привыкания. Однако, ни один из них не наблюдался у его производного. Гидроксиноркетамин не вызывал ни изменения физической активности, ни нарушения обработки сенсорной информации, ни проблем с координацией даже в дозах, превышающих его стандартную дозировку в 40 раз. В эксперименте, когда мыши могли самостоятельно вводить себе это вещество, они оставались интактными и демонстрировали безразличие, что доказывает: метаболит не вызывает привыкания.
«Разгадка механизма опосредованного (через АМРА-рецептор) антидепрессантного действия производного кетамина – важный шаг в процессе развития лекарственной промышленности. Новые подходы имеют решающее значение для лечения депрессии, особенно у пожилых людей и пациентов, которые не реагируют на имеющиеся препараты»,
— говорит Ричард Ходс (Richard J. Hodes), директор Национального института старения (NIA).
Сейчас учёные собирают данные по токсичности и эффектам гидроксиноркетамина и планируют подать заявку на проведение клинических испытаний.
NMDAR inhibition-independent antidepressant actions of ketamine metabolites by Panos Zanos, Ruin Moaddel, Carlos A. Zarate Jr, Todd D. Gould and all in Nature. Published online May 2016 doi:10.1038/nature17998