Одна из главных проблем современной медицины — это боль. А в борьбе с болью одним из мощнейших средств уже давно стали опиоиды, вещества, которые связываются с опиоидными рецепторами в клетках центральной нервной системе. Собственно, опиум — одно из древнейших средств обезболивания (и фраза «религия — опиум для народа» означает именно обезболивание тягот простых людей, а не одурманивание их). Но вот беда — одновременно с обезболиванием опиоиды вызывают зависимость, начиная с первого чистого опиоида морфина и заканчивая его производным, героином.
Команда химиков из Стэнфордского университета сумела создать опиоид, который, судя по всему, не имеет побочных эффектов. Если препарат пройдёт все клинические испытания, то он сможет совершить революцию в борьбе с болью (и особенно в облегчении страданий онкологических больных на терминальной стадии, которым до сих пор дают морфин). Недаром статья об этом опубликована в Nature.
Формула PZM21
Aashish Manglik et al., Nature, 2016
Стимуляция μ-опиоидных рецепторов (μOR), отвечающих за обезболивание и эйфорию, а также формирование зависимости и угнетение дыхательного центра, может приводить к активации двух внутриклеточных сигнальных путей: связанного с G-белком и β-аррестинового. Имеющиеся опиоиды действуют на оба эти пути. Учёные предполагают, что желаемое обезболивающее действие реализуется через G-белок (надо отметить, что среди соавторов статьи — Брайан Кобилка, получивший нобелевскую премию за изучение рецепторов, сопряжённых с G-белками), а побочные эффекты — через β-аррестин.
Создать новое вещество, которое назвали PZM21, удалось найти путём компьютерного моделирования активного центра μOR. Cначала отобрали 23 молекулы из 1300000 конфигураций, из которых семь показали максимальное сродство к этому центру. Новое вещество селективно к μOR и при этом активирует G-белковый сигнальный путь, почти не затрагивая β-аррестиновый.
Схема взаимодействия PZM21 с центром μOR
Aashish Manglik et al., Nature, 2016
Уже проведены эксперименты на мышах, в результате которых грызуны не испытывали угнетения дыхания – главной причины смерти при передозировке опиоидами и запора. Вызывает ли PZM21 зависимость — покажут дальнейшие исследования, поскольку необходимы еще доклинические и три стадии клинических испытаний. Однако начало — обнадёживающее.
Structure-based discovery of opioid analgesics with reduced side effects
Aashish Manglik, Brian K. Kobilka, Peter Gmeiner, Bryan L. Roth & Brian K. Shoichet
Nature 1–6 (2016) doi:10.1038/nature19112